Interakce proteinů viru hepatitidy typu B s hostitelskou buňkou
Virus hepatitidy typu B (HBV) představuje celosvětovou zdravotní hrozbu a ovlivňuje životy více než 400 milionů lidí. Chronická infekce virem HBV způsobuje závažná jaterní onemocnění, která mohou vést až k rozvoji jaterní cirhózy a rakoviny jater.
Klíčovou roli v chronické virové infekci hraje kovalentně uzavřená kruhová DNA (cccDNA), která přetrvává v jádře infikovaných buněk a slouží jako intermediát při replikaci virové DNA a také jako templát pro transkripci. Dosud ovšem není známa role jednotlivých virových proteinů v navození či regulaci chronické infekce HBV a eliminace virové cccDNA představuje výzvu v léčbě virové infekce.
Naším hlavním cílem je popsat roli, kterou ve stimulaci virové transkripce a rozvoji chronické hepatitidy typu B sehrává protein HBx. Biologické funkce tohoto multifunkčního proteinu závisí na interakcích s řadou buněčných proteinů. V minulosti byl popsán význam interakce HBx s buněčným proteinem DDB1, který slouží jako adaptor Cul4:E3-ubikvitinligázy. Interakce proteinu HBx s Cul4:E3 komplexem vede k degradaci buněčného proteinu Smc5/6 – restrikčního faktoru, který blokuje virovou transkripci (Decorsière et al. 2016). Naše skupina se zaměřuje na strukturní charakterizaci komplexů, které v buňce vznikají během degradace restrikčního faktoru Smc5/6.
Další projekt je zaměřen na postranslační úpravy HBe proteinu. HBe je v hostitelské buňce syntetizován ve formě prekurzoru, který je postupně translokován a zkracován. Jeho konečný produkt nazývaný p17 je sekretován z buňky a slouží jako klinický marker pro infekci HBV. V našem projektu studujeme faktory, které ovlivňují tyto úpravy HBe a roli hostitelských faktorů v buněčné lokalizaci HBe.
Publikace projektu
- Zábranská H., Zábranský A., Lubyová B., Hodek J., Křenková A., Hubálek M., Weber J., Pichová I.: Biogenesis of hepatitis B virus e antigen is driven by translocon-associated protein complex and regulated by conserved cysteine residues within its signal peptide sequence. FEBS J. 2022, 289:2895-2914.
- Lubyová B., Tikalová E., Krulová K., Hodek J., Zábranský A., Hirsch I., Weber J.: ATM-Dependent Phosphorylation of Hepatitis B Core Protein in Response to Genotoxic Stress. Viruses. 2021, 13(12):2438.
- Langerová H., Lubyová B., Zábranský A., Hubálek M., Glendová K., Aillot L., Hodek J., Strunin D., Janovec V., Hirsch I., Weber J.: Hepatitis B Core Protein Is Post-Translationally Modified through K29-Linked Ubiquitination. Cells. 2020, 9(12):2547.
- Janovec V., Hodek J., Clarová K., Hofman T., Dostalík P., Froněk J., Chlupáč J., Chaperot L., Durand S., Baumert T. F., Pichová I., Lubyová B., Hirsch I., Weber J.: Toll-like receptor dual-acting agonists are potent inducers of PBMC-produced cytokines that inhibit hepatitis B virus production in primary human hepatocytes. Sci. Rep. 2020, 10:12767.
- Ramakrishnan D., Xing W., Beran R. K., Chemuru S., Rohrs H., Niedziela-Majka A., Marchand B., Mehra U., Zábranský A., Doležal M., Hubálek M., Pichová I., Gross M. L., Kwon H. J., Fletcher S. P.: Hepatitis B virus X protein function requires zinc binding. J. Virol. 2019, 93:e00250-19.
- Lubyová B., Hodek J., Zábranský A., Prouzová H., Hubálek M., Hirsch I., Weber J.: PRMT5: A novel regulator of Hepatitis B virus replication and an arginine methylase of HBV core. PLOS ONE. 2017, 12(10):e0186982.
Lidé
Aleš Zábranský, Helena Zábranská, Michal Doležal, Vicent Llopis-Torregrosa, Karolína Štaflová, Kamila Clarová, Olena Berehovska, Romana Hadravová, Romana Cubínková